אחרי שנה של טיפול בתרופה הניסיונית פלקארסן, רמת הליפופרוטאין (a) בדם ירדה בכ-78%. החוקרים קיוו שירידה חדה ברמת החלקיק, שנקשר לסיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם, תסייע למנוע התקף לב או שבץ אצל מטופלים שכבר עברו אירוע קרדיווסקולרי. אלא שאחרי כמעט חמש שנות מעקב, שיעור האירועים החמורים היה כמעט זהה בקרב מקבלי התרופה ומקבלי הפלצבו.
"היו לנו ציפיות מאוד גדולות שזה יעבוד", אומר ל-ynet מכנס איגוד הלב האמריקני בשיקגו פרופ' אורן כספי, קרדיולוג בכיר ומנהל היחידה לאי ספיקת לב והמרכז הקרדיווסקולרי למחקר וחדשנות במרכז הרפואי רמב"ם. לדבריו, כבר יותר מעשור ידוע שרמות גבוהות של ליפופרוטאין (a) קשורות לסיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם גם כשמביאים בחשבון את רמת ה-LDL, "הכולסטרול הרע". מחקרים בבעלי חיים ובמעבדה חיזקו את ההשערה שהחלקיק עצמו מאיץ את התפתחות הטרשת בעורקים. בניסוי ביקשו החוקרים לבדוק אם הורדת רמתו בדם תפחית גם את הסיכון לאירועים חמורים.
המדד ירד, הסיכון נשאר
ליפופרוטאין (a), או Lp(a), הוא חלקיק שומני הנושא חלבון. הנטייה לייצר ממנו יותר עוברת בתורשה, ולפי ההערכה, רמות גבוהות שלו מעודדות היווצרות קרישי דם בעורקים שסביב הלב ומגבירות דלקת. לכ-20% מאוכלוסיית העולם יש רמות גבוהות, ורק מעטים יודעים זאת. לפי איגוד הלב האמריקני, הסיכון להתקף לב בקרב אנשים עם הרמות הגבוהות ביותר גדול פי שניים עד ארבעה בהשוואה לאנשים עם הרמות הנמוכות ביותר.
פלקארסן (pelacarsen), שפיתחו נוברטיס ואיוניס, שייכת לקבוצת תרופות שנקראת אוליגונוקלאוטידים מסוג אנטיסנס (ASO). פרופ' כספי מסביר שהתרופה נקשרת ל-RNA שליח בתאי הכבד ומפחיתה את ייצורו של חלבון הדרוש ליצירת ליפופרוטאין (a). במחקרים מוקדמים היא הורידה את רמות החלקיק ב-70% עד 80%, וב-2019 נכנסה לשלב האחרון של הניסויים הקליניים.
בניסוי, שתוצאותיו פורסמו בכתב העת The New England Journal of Medicine, השתתפו 8,322 מטופלים עם רמות גבוהות של Lp(a) שכבר עברו אירוע קרדיווסקולרי. הם חולקו באקראי לשתי קבוצות. אחת קיבלה זריקה של 80 מ"ג פלקארסן פעם בחודש והשנייה קיבלה פלצבו. המטופלים והחוקרים לא ידעו מי קיבל מה. חציון המעקב היה 4.7 שנים.
פרופ' אורן כספיצילום: רמב"םגורמי הסיכון האחרים היו מאוזנים היטב כבר בתחילת הניסוי. לפי האתר הרפואי TCTMD, כ-78% מהמטופלים קיבלו טיפול בסטטינים בעוצמה גבוהה, ורמת ה-LDL החציונית הייתה כ-65 מ"ג לדציליטר. ד"ר סטיבן ניסן, קרדיולוג מומחה למניעה בקליבלנד קליניק שהציג את התוצאות בשיקגו, העלה בתדרוך לעיתונאים את האפשרות שהאיזון הטוב של גורמי הסיכון הקשה לזהות תועלת נוספת מהתרופה.
אירוע שנכלל במדד העיקרי של הניסוי נרשם אצל 12.3% ממקבלי פלקארסן, לעומת 12.1% ממקבלי הפלצבו, לפי TCTMD. המדד כלל מוות ממחלות לב וכלי דם, התקף לב או שבץ שלא הסתיימו במוות, או צורך בהליך דחוף לפתיחת עורק חסום. גם בקרב מטופלים שהחלו את הניסוי עם רמות גבוהות במיוחד של Lp(a) לא נמצא יתרון לתרופה. זאת אף שלצד הירידה החדה ברמת הליפופרוטאין (a), נרשמה בקבוצת הטיפול גם ירידה של כ-13% ברמת ה-LDL.
כ-20.6% ממקבלי התרופה הפסיקו את הטיפול בגלל תופעות לוואי, לעומת 7.5% ממקבלי הפלצבו. ניתוח מורחב שפורסם בכתב העת NEJM Evidence בחן בין היתר את התוצאות בקרב מטופלים שהתמידו בטיפול ובקרב מי שרמת ה-Lp(a) שלהם ירדה בשיעור גדול יותר אחרי שלושה חודשים. גם בניתוח הזה לא נמצאה תועלת.
רמות גבוהות של ליפופרוטאין (a) בדם קשורות לסיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם
(צילום: Shutterstock)
נוברטיס ואיוניס הודיעו כבר בספטמבר שהניסוי החמיץ את היעד העיקרי שלו. בעקבות התוצאות החליטה נוברטיס להפסיק את תוכנית הפיתוח של פלקארסן לטיפול במחלות לב וכלי דם טרשתיות, כך מסרה החברה ל-TCTMD.
גם הטיפול בדלקת אכזב
באותו כנס הציג ד"ר פול רידקר מבית החולים בריגהאם אנד וימנס, המסונף להרווארד, תוצאות מאכזבות מניסוי בתרופה אחרת. זילטיבקימאב (ziltivekimab) של נובו נורדיסק נועדה לנטרל את פעילותו של אינטרלוקין-6, חלבון שממלא תפקיד מרכזי בתהליכי דלקת אצל חולי לב בסיכון גבוה.
בניסוי השתתפו כ-6,300 מטופלים עם מחלת לב, מחלת כליות מתקדמת ודלקת מערכתית. התרופה הפחיתה את הדלקת, אך בהשוואה לפלצבו לא הפחיתה את הסיכון למוות, להתקף לב או לשבץ. לפי "רויטרס", ד"ר רידקר העלה בכנס את האפשרות שמחלתם של המשתתפים כבר הייתה מתקדמת מדי מכדי שיפיקו תועלת מהפחתת הדלקת.
נובו נורדיסק הודיעה ביולי שהניסוי לא הראה תועלת. בספטמבר הפסיקה החברה שני ניסויים מתקדמים נוספים בתרופה, שנערכו במטופלים עם אי ספיקת לב ודלקת. ועדה עצמאית לניטור הנתונים המליצה להפסיקם לאחר שהעריכה שסיכויי ההצלחה שלהם נמוכים.
איגוד הלב האמריקני והקולג' האמריקני לקרדיולוגיה ממליצים לכל מבוגר למדוד את רמת הליפופרוטאין (a) לפחות פעם בחיים
(צילום: Shutterstock)
מה הטעם להיבדק עכשיו?
השנה המליצו איגוד הלב האמריקני והקולג' האמריקני לקרדיולוגיה לכל מבוגר למדוד את רמת ה-Lp(a) לפחות פעם בחיים. הרמה יציבה יחסית לאורך החיים, ולכן בדיקה אחת נחשבת מספיקה. לדברי פרופ' כספי, גם כשאין טיפול ייעודי מאושר, תוצאה גבוהה יכולה לסייע בהערכת הסיכון ולכוון את הטיפול בגורמי הסיכון האחרים.
"יש הרבה מה לעשות", אומר פרופ' כספי. "להפסיק לעשן, לעשות פעילות גופנית, לטפל ב-LDL גבוה ולטפל בלחץ הדם כדי להוריד את הסיכון". לדבריו, חשוב להסביר זאת במיוחד למטופלים שקיבלו תוצאה גבוהה וחוששים מהתקף לב או משבץ.
פרופ' כספי מעריך שהתוצאה המאכזבת מקטינה את הסיכוי שגם ניסויים אחרים בתחום יצליחו, אך ייתכן שנדרשת ירידה גדולה יותר ברמת החלקיק כדי להשפיע על הסיכון. אולפסיראן של אמג'ן ולפודיסיראן של אלי לילי, שתי תרופות ניסיוניות שפועלות במנגנון אחר, הורידו את רמות ה-Lp(a) בכ-95%. תוצאות הניסוי של אמג'ן צפויות בתחילת 2028, ושל אלי לילי ב-2029.
ניסוי הפלקארסן נערך במטופלים שכבר עברו אירוע קרדיווסקולרי. האם הורדת רמת החלקיק יכולה לסייע גם במניעת התקף לב או שבץ ראשון? לפי TCTMD, זו אחת השאלות שנבדקות כעת בניסויים אחרים, לצד האפשרות לטפל באמצעות תרופות להורדת Lp(a) גם באנשים עם היצרות של מסתם אבי העורקים.
