בדיקת דם פשוטה שתוכל לזהות סרטן בשלב מוקדם, לסייע בבחירת הטיפול המתאים ואף להעריך את הסיכון לחזרת המחלה היא אחת ההבטחות הגדולות של רפואת הסרטן בעשור האחרון. הגישה הזאת מכונה "ביופסיה נוזלית", והיא מבוססת על זיהוי עקבות של תאים סרטניים בזרם הדם. בדיקות כאלה כבר משמשות להתאמת טיפול לחלק מהחולים, אבל גילוי מוקדם של סרטן באוכלוסייה הכללית והערכת הסיכון לחזרתו לאחר הטיפול עדיין מציבים אתגר.
אחת הסיבות לכך היא שבשלבים מוקדמים של המחלה העקבות הגנטיות בדם נדירות מאוד. קשה לזהות אותן בלי להסתכן ב"אזעקות שווא", כלומר בתוצאות שמעוררות חשד לסרטן אצל מי שאינם חולים.
גלריה
מימין: ד"ר נועה פירט, ד"ר קריסטינה ריימנשנידר, ישי אריאלי, פרופ' אפרת שמע ופרופ' גיא רון
(צילום: מכון ויצמן)
במחקר חדש שנערך במעבדותיהם של פרופ' אפרת שמע ממכון ויצמן למדע ופרופ' גיא רון מהאוניברסיטה העברית בירושלים, פיתחו חוקרים בדיקת דם שהצליחה להבחין בדיוק גבוה בין דגימות של נשים עם סרטן שד בשלב מוקדם לדגימות של נשים בריאות.
במחקר, הבדיקה גם הצליחה לחזות את הסיכון לחזרת המחלה לאחר טיפול טוב יותר מביופסיה פולשנית. הממצאים מתפרסמים היום בכתב העת המדעי Nature. שיתוף פעולה בין החוקרים לרופאים מהמרכז הרפואי קפלן אפשר להם לפענח את החתימה הייחודית של גידולי סרטן השד, וגם את זו של קבוצת תאים אלימים במיוחד שמסתתרים בתוך הגידולים.
95% דיוק בזיהוי סרטן שד מוקדם
אפשר לחשוב על ה-DNA כעל ספר מתכונים שכל תא בגוף שומר על המדף. התגים האפיגנטיים הם כמו הפתקים והסימניות בספר, שמנחים את התא באילו מתכונים להשתמש ובאיזו מידה. בתאי סרטן עלולים להשתבש גם המתכונים עצמם, בעקבות מוטציות גנטיות, וגם ההוראות לשימוש בהם. כיום גידולי סרטן שד כבר מסווגים ומטופלים לפי דפוס ביטוי הגנים שלהם, כלומר לפי הגנים הפעילים בהם ומידת הפעילות שלהם. התגים האפיגנטיים שמשפיעים על הדפוס הזה לא מופו עד כה במלואם.
במחקר החדש פענחו ד"ר נועה פירט וד"ר קריסטינה ריימנשנידר ממעבדתה של פרופ' שמע, יחד עם ישי אריאלי מקבוצתו של פרופ' רון, את החתימה האפיגנטית של גידולי סרטן שד.
בתמונה: נוקלאוזומים חופשיים בדם שנתפסו בעדשת המיקרוסקופ (במרכז, בירוק) וכן סימונים של שני תגים אפיגנטיים שונים על גבי הנוקלאוזומים (בכחול, מימין; באדום, משמאל)
(צילום: מכון ויצמן)
"גייסנו 12 חולות שהיו מועמדות לכריתת הגידול", מתארת ד"ר פירט. "מרגע שהגידול בחוץ, יש חלון זמנים צר שבו התגים האפיגנטיים נשמרים. לכן, בכל פעם שהתחיל ניתוח, הרופאים הזעיקו אותי, העברתי במהירות את הביופסיה בקירור מבית החולים למעבדה והתחלנו באנליזות עוד באותו היום".
אחרי שמיפו את החתימות האפיגנטיות בגידולי השד, חיפשו החוקרים דרך לזהות אותן גם בדם, כדי לאפשר אבחון מוקדם. לשם כך הרחיבו את השימוש בטכנולוגיה שפיתחה פרופ' שמע. השיטה מבוססת על כך שתאים שמתים, ובהם גם תאי סרטן, משחררים לזרם הדם נוקלאוזומים, שהם מקטעי DNA הכרוכים סביב חלבונים.
החוקרים הצמידו לעשרות תגים אפיגנטיים שונים סמנים פלואורסצנטיים, ובחנו אותם במיקרוסקופיה שמאפשרת להתבונן במולקולות בודדות. כך אפשר למפות שינויים אפיגנטיים במיליוני נוקלאוזומים. במחקר קודם, שפורסם ב-2022, הטכנולוגיה כבר הראתה תוצאות מבטיחות בזיהוי מוקדם של סרטן המעי הגס וסרטן הלבלב בבדיקת דם.
איסוף המדידות היה רק חלק מהאתגר. השלב הבא היה למצוא בתוך שפע הנתונים את הדפוסים שעשויים להסגיר את נוכחות המחלה. כאן התחברה המומחיות של פרופ' שמע באפיגנטיקה ובטכנולוגיות מתקדמות לגישה הכמותית של קבוצת המחקר של פרופ' רון, פיזיקאי מהאוניברסיטה העברית. הקבוצה התייחסה לאתגר כאל בעיה בפיזיקה ניסויית, והשתמשה בכלים חישוביים כדי לאתר דפוסים שיכולים לסייע באבחון סרטן ובהערכת הסיכון לחזרתו.
בתאי סרטן עלול להשתנות גם ה-DNA עצמו וגם האופן שבו התא משתמש במידע הגנטי
(צילום: Shutterstock)
החוקרים בחנו את הבדיקה על דגימות דם של 77 נשים עם סרטן שד, שהיו במעקב במשך חמש שנים לפחות במאיו קליניק בפלורידה, ועל דגימות של 30 נשים בריאות. הם אימנו מודלים של בינה מלאכותית להבחין בין הדגימות משתי הקבוצות. הבדיקה הגיעה לדיוק של 95% בזיהוי סרטן שד בשלב מוקדם, כשהגידול עדיין מקומי וגודלו אינו עולה על שני סנטימטרים.
"בדיקות סקר לסרטן שד מצילות חיים", אומרת פרופ' שמע. "בדיקות ממוגרפיה שגרתיות מפחיתות את הסיכון למות מהמחלה ב-22%, אך ככל שרקמת השד צפופה יותר, הגידול נוטה 'להסתתר' בצילום. בדיקת הדם שפיתחנו הראתה כושר אבחון גבוה, שאינו משתנה כתלות בצפיפות השד. היא שמרה על ביצועיה כשבדקנו סוגי סרטן שד שונים, וגם כשהרחבנו את מאגר דגימות הדם ל-188 חולות בעזרת המרכזים הרפואיים שיבא וקפלן".
התאים האלימים שמסתתרים בגידול
החוקרים בדקו אם החתימות האפיגנטיות בדם יכולות לספק גם רמזים לסיכון לחזרת המחלה. גם כשסרטן השד מאובחן בזמן ונראה שהטיפול הצליח, המחלה חוזרת ב-20% עד 40% מהמקרים. אחד ההסברים האפשריים לכך הוא שתאי הגידול שונים זה מזה. טיפול שמחסל את רובם עלול להותיר תאים בודדים שיגרמו למחלה לחזור.
"בדיקות סקר לסרטן שד מצילות חיים"
(צילום: Shutterstock)
במהלך המחקר גילו החוקרים שגם בגידולי סרטן שד שאינם נחשבים אגרסיביים מסתתרת קבוצה נדירה של תאים אלימים ופולשניים, בעלי חתימה אפיגנטית שונה. התגלית עוררה שאלה: איך נוצרים תאים בעלי תכונות שונות כל כך בתוך אותו גידול? האם התאים האלימים נושאים מוטציות שמבדילות אותם משאר תאי הגידול, או שתאים בגידול יכולים לשנות את תכונותיהם ולהפוך לאלימים בעקבות שינויים אפיגנטיים?
"נראה שהשונות היא בעיקר אפיגנטית: כשגידלנו במעבדה מודלים של סרטן שד מתאים שאינם אגרסיביים, תמיד הופיעה בשלב מסוים גם האוכלוסייה האלימה", אומרת פרופ' שמע.
ככל שהחתימה שכיחה יותר בדם
החוקרים שיערו שהתאים האלימים שגילו עשויים למלא תפקיד מרכזי בחזרת המחלה לאחר הטיפול. פרופ' רון מתאר את מה שעלה מבדיקת הדגימות: "כשחיפשנו בדגימות הדם את החתימה האפיגנטית של האוכלוסייה האלימה שגילינו בגידולים, מצאנו שככל שחתימה זו הייתה שכיחה יותר, כך גדל הסיכון שהמחלה תחזור. על סמך החתימה הזאת וסמנים אפיגנטיים נוספים הצלחנו להבחין בדיוק של 81% בין חולות שהסרטן חזר אצלן במהלך המעקב לבין חולות שלא חוו הישנות של המחלה. הבדיקה אף זיהתה סיכון לחזרת הסרטן אצל חולות שנחשבו בסיכון נמוך לפי המדדים המקובלים".
פרופ' שמע מדגישה את תפקידה של הגמישות האפיגנטית: "הולכות ומצטברות עדויות לכך שתאי סרטן מנצלים את הגמישות האפיגנטית שלהם כדי להשתנות, להפוך לאלימים יותר ולחמוק מטיפול. השיטות שפיתחנו מאפשרות להתחקות אחר אוכלוסיות אלימות במגוון סוגי סרטן, ובעתיד הן עשויות לאפשר לא רק לחזות את הסיכון לחזרת המחלה אלא גם לנסות למנוע אותה. בימים אלה אנו מנסים למצוא טיפולים שישללו מתאי הסרטן את הגמישות האפיגנטית שלהם, ואולי אף לגרום לתאים שכבר הפכו לאלימים לאמץ בחזרה תכונות פחות אגרסיביות".
את המחקר הובילו חוקרים ממכון ויצמן למדע ומהאוניברסיטה העברית בירושלים, בשיתוף המרכזים הרפואיים קפלן ושיבא וצוותי מחקר מארה"ב ומאירופה.
